El síndrome retroviral agudo (infección primaria por VIH) puede presentarse como mononucleosis. Dos características que hacen que el VIH sea un culpable más probable que el VEB, la causa más común de mononucleosis, son una erupción morbiliforme en la cara y el tronco en ausencia de terapia con ampicilina y úlceras orales. Las pruebas de diagnóstico preferidas son la serología del VIH más la PCR cuantitativa del ARN del VIH (carga viral).